Thuốc cộng hóa trị đã được phát triển trong hơn 100 năm, ra đời từ aspirin năm 1899. Bạn đã bao giờ xem các liên kết cộng hóa trị có mạnh không? Sự khác biệt chính giữa thuốc cộng hóa trị và thuốc không cộng hóa trị là thuốc cộng hóa trị có thể “tắt” vĩnh viễn protein đích bằng cách tạo liên kết cộng hóa trị với chúng, trong khi thuốc không cộng hóa trị không thể “tắt” hoàn toàn protein đích vì quá trình liên kết với chúng là không thể đảo ngược. Quá trình liên kết của thuốc không cộng hóa trị với protein đích là không thể đảo ngược và do đó không thể “tắt” hoàn toàn protein đích. đạt được sự công nhận và mở ra một thời kỳ phát triển nhanh chóng, phần lớn là do sự phát triển của proteomics, đã ngăn chặn phần lớn các tác động ngoài mục tiêu ở cấp độ nhận thức. phần lớn các tác dụng ngoài mục tiêu, cho phép các thuốc cộng hóa trị có đủ bằng chứng để tiến tới phòng khám.
Các nhà khoa học khám phá các liên kết cộng hóa trị rất mạnh. Ngoài những chất đã được phê duyệt nêu trên, cũng có các chất ức chế KRASG12C hiện đang được phát triển, chẳng hạn như AMG510 và MRTX849, là sự thay thế glycine cho cysteine ở axit amin 12 của chuỗi peptit, loại bỏ chỉ có trong tế bào ung thư và không ảnh hưởng đến KRAS thông thường. Người ta đã phát hiện ra rằng KRAS G12C yêu cầu một lysine gần đó để hỗ trợ quá trình kéo theo để phân tử nhỏ gặp thành công cysteine G12C và tạo thành liên kết cộng hóa trị, một chiến lược tương tự không hoạt động đối với KRAS G13C, các hạt này đã đột biến một axit amin ở xa hơn G12C , có lẽ vì nó quá xa từ lysine chịu trách nhiệm kéo. Ngược lại, các chất ức chế KRAS G12C xâm nhập vào phòng khám không có ái lực mạnh, nhưng có thể phản ứng nhanh chóng để tạo thành liên kết cộng hóa trị bất cứ khi nào chúng tình cờ gặp nhau.
Di truyền biểu sinh, ban đầu do ConradWaddington đề xuất vào những năm 1950, đề cập đến các kiểu hình di truyền ổn định là kết quả của những thay đổi trong chất nhiễm sắc nhưng không phải trong trình tự DNA. Biểu sinh có thể được chia thành ba ứng dụng, đó là methyl hóa DNA, sửa đổi histone và điều hòa RNA mã hóa andnon. Cho đến nay, FDA đã phê duyệt bảy loại thuốc dựa trên một di truyền để điều trị ung thư, hai chất ức chế DNMT (azacitidine vàdecitabine) và năm chất ức chế HDAC (vorinostat, romidepsin, belisostat, pabister và cidabendiamide). Một số thí nghiệm xác minh là liên kết cộng hóa trị cứng.
Methyl hóa của tiểu đơn vị thứ ba histone IVlysine (H3K4me) là một histone lysine methyltransferase (HMT) cụ thể được xúc tác chủ yếu bởi họ protein MLL (còn được gọi là họ protein KMT2), trong khi menin liên kết đặc biệt với các protein truyền MLL1 / 2 và MLL1 kiểu hoang dã để điều chỉnh MEIS1, HOXA9 và DMNT3A Menin-MLLinding có liên quan đến bệnh bạch cầu, với MLL-r, NPM1 đột biến và các loại khác có liên quan chặt chẽ với nó, và do đó sự phát triển của các loại thuốc ngăn chặn liên kết Menin-MLL có khả năng hiệu quả trong bệnh bạch cầu. Vì vậy, liên kết cộng hóa trị mạnh?
Tổng cộng có ba chất ức chế menin hiện đang trong giai đoạn lâm sàng, ngoại trừ DS-1594b của Daiichi Sankyo cho thông tin trắng chưa được tiết lộ, hai chất còn lại là thuốc không cộng hóa trị và thuốc cộng hóa trị BMF-219 củathus Biomea fusion có tính cạnh tranh.
Dữ liệu lâm sàng được công bố gần đây của chất ức chếmenin, ORR là 48% về hiệu quả vẫn tốt, trong đó MRD âm tính đạt 67%. Nhưng vấn đề lớn nhất là kéo dài khoảng QT, ở mỗi cấp AE, tỷ lệ kéo dài khoảng QTAE đang tăng lên, ở AE cấp 3, 60% trong số đó là do kéo dài khoảng QT, có nghĩa là kéo dài khoảng QT là nguyên nhân chính. AE cấp cao. Vào ngày dữ liệu này được công bố, giá cổ phiếu của Syndax đã giảm 30%.
Vì vậy, vấn đề tương tự có đúng với các chất ức chế khác đang trong quá trình phát triển không? Hiện tại, chúng ta nên thận trọng đối với thuốc BMF-219 có khả năng gây độc mạnh hơn và có khả năng gây độc ngoài mục tiêu cao hơn, cho đến khi hiểu rõ cơ chế kéo dài khoảng QT hoặc nhiều dữ liệu lâm sàng được công bố cho các chất ức chế menin khác.
Nếu BMF-219 được phát triển thành công, theo dữ liệu dân số ước tính được cung cấp bởi hợp nhất Biomea, tỷ lệ thâm nhập dân số MLL-R / NPM1 được lấy là 50%, tỷ lệ thâm nhập còn lại được tính là 20% và chi phí hàng năm được tham chiếu là $ 148,000 foribrutinib, khi đó mức đỉnh của thị trường Mỹ là khoảng 4.491,8 triệu đô la, đây cũng là một loại thuốc có khả năng nặng gần với ibrutinib, nhưng tất nhiên, hiện tại, trở ngại đầu tiên nằm ở việc kéo dài khoảng QT.
Erucitinib ban đầu thu hút sự chú ý bởi vì một phần lớn cộng đồng dược phẩm không được khuyến khích dựa trên cấu trúc không chọn lọc của nó, nhưng các sự kiện sau đó đã buộc họ phải đánh giá lại suy nghĩ của mình. Chúng ta sẽ phải chờ xem liệu chất ức chế menin có trải qua một sự đảo ngược như vậy hay không.